Institut für Humangenetik Köln

• seit 2005

  • Erbliche Augen- und Hörstörungen

  • Retinitis pigmentosa (RP)

  • Genidentifizierung in Familien mit nicht-syndromaler, autosomal-dominanter und –rezessiver RP

    Mitarbeiter: I. Ebermann, H. Bolz
    Leiter: H. Bolz

    Bei der Retinitis pigmentosa (RP; Prävalenz Prävalenz beträgt ca. 1:4.000) handelt es sich um eine sehr heterogene Krankheitsgruppe, die auf einer fortschreitenden, in der Netzhautperipherie einsetzenden Zerstörung der retinalen Photorezeptorschicht beruht. Erstsymptome sind Nachtblindheit und eine zunehmende Gesichtsfeldeinschränkung, die von einer Verschlechterung des Kontrast- und Farbensehens sowie der Sehschärfe gefolgt wird. Im Endstadium kommt es häufig zur Erblindung. In mehreren Familien mit autosomal-dominanter und –rezessiver RP werden Kopplungsanalysen durchgeführt mit dem Ziel, das verantwortliche Gen mit der Methode der positionellen Klonierung zu identifizieren und nachfolgend zu charakterisieren.

    Fördernde Institution: Maria-Pesch-Stiftung 
     

  • Strabismus

  • Molekulargenetische Grundlagen des erblichen Strabismus

    Bearbeiter: E. Abdella, E. Hahnen
    Leiter: E. Hahnen

    Obwohl es seit der Antike Hinweise für eine familiäre Häufung des Schielens gibt, konnte bislang keine verantwortliche Genveränderung nachgewiesen werden. Wir haben Familien identifiziert, bei denen ein nicht-syndromales, frühkindliches Schielen gekoppelt mit einer einseitigen Sehschwäche autosomal dominant auftritt. Die genomweite Kopplungsanalyse einer Familie mit 22 Mitgliedern und 8 betroffenen Personen ergaben einen einzigen Hinweis auf eine mögliche chromosomale Lage des Kandidatengens, sodass eine Mutationssuche in Kandidatengenen dieser Region durchgeführt wird.

    Fördernde Institution: Johannes und Frieda Marohn-Stiftung
     

  • Usher-Syndrom

  • Genetik des Usher-Syndroms: Genidentifizierung und funktionelle Mutationsanalyse

    Mitarbeiter: I. Ebermann, E. Becirovic, H. Bolz
    Leiter: H. Bolz

    Die klinische Diagnose „Usher-Syndrom“ (USH) umfasst eine Gruppe klinisch (USH1-3) und genetisch heterogener Erkrankungen, die mit angeborener oder früh einsetzender Innenohrschwerhörigkeit sowie einer Netzhautdegeneration in Form von Retinitis pigmentosa (RP) einhergeht. In den Industrieländern ist das Usher-Syndrom für ca. 50% der Fälle von Taubblindheit verantwortlich. Die Projekte haben zum einen die Identifikation neuer Mutationen in den acht bekannten Genen und, wo sinnvoll, deren funktionelle Chrakterisierung zum Ziel. Darüberhinaus wird in USH-Familien, die keine Kopplung zu den bekannten Genloci bzw. Kopplung zu neuen Genorten zeigen, eine Suche nach neuen USH-Genen mit der Strategie der positionellen Klonierung vorgenommen.

    Fördernde Institutionen: DFG, Köln Fortune, Förderverein „Forschung contra Blindheit – Initiative Usher-Syndrom e.V.“
     

  • Nicht syndromale Schwerhörigkeit

  • Genidentifizierung in Familien mit nicht-syndromalen, autosomal-dominanten und –rezessiven Hörstörungen

    Mitarbeiter: I. Ebermann, E. Becirovic, H. Bolz
    Leiter: H. Bolz

    Ca. 1/1.000 Neugeborenen leidet unter Schwerhörigkeit oder Taubheit (genetische Ursache in ca. 50%). Hörstörungen sind genetisch extrem genetischen heterogen und folgen verschiedenen Erbgängen. Von besonderem Interesse ist die Identifizierung der Gene für autosomal-dominant vererbte Hörstörungen, weil sich diese meist nicht congenital, sondern postlingual manifestieren und somit ein Paradigma für Altersschwerhörigkeit (Presbyakusis; Prävalenz von ca. 60% zwischen 70. – 80. Lebensjahr) darstellen. In mehreren Familien mit autosomal-dominanten und –rezessiven Hörstörungen werden Kopplungsanalysen durchgeführt mit dem Ziel, das verantwortliche Gen mit der Methode der positionellen Klonierung zu identifizieren und nachfolgend zu charakterisieren.

    Fördernde Institutionen: Köln Fortune, Maria-Pesch-Stiftung
     

  • Autosomal rezessive Hörstörungen

  • Identifizierung und Charakterisierung von Genen für autosomal rezessive Hörstörungen

    Mitarbeiter: I. Goebel, C. Kubisch, A. Ramirez, U. Todt, B. Wollnik, Y. Li, M. Langen
    Leiter: B. Wollnik, C. Kubisch

    Frühkindliche Hörstörungen gehören zu den häufigsten sensorischen Erkrankungen mit einer Inzidenz von ca. 1:1000. Die meisten schweren Formen sind autosomal rezessiv vererbt, wobei eine ausgeprägte Lokus-Heterogenie mit mehr als 50 verantwortlichen Genen bekannt ist. In meist konsanguinen Familien mit frühkindlicher Hörstörung wird nach Ausschluss der relativ häufigen Cx26 Mutationen eine genomweite Kopplungsanalyse zur Identifizierung der verantwortlichen Genloci durchgeführt. Nachfolgend werden durch positionelle Klonierung die verantwortlichen Gene gesucht und weitergehend hinsichtlich ihrer Lokalisierung und Funktion charakterisiert.

    Fördernde Institution: European Commission
     

  • Altersschwerhörigkeit

  • Aufklärung der genetischen Grundlagen der Presbyakusis

    Mitarbeiter: I. Goebel, C. Kubisch, B. Wollnik
    Leiter: C. Kubisch, B. Wollnik

    Die Presbyakusis ist eine sensorische Erkrankung meist unklarer Genese, die für den einzelnen Betroffenen bis zur sozialen Isolation führen kann. Aufgrund von Familienstudien und tierexperimentellen Arbeiten ist bekannt, dass die Altersschwerhörigkeit eine komplex-genetische Erkrankung ist. In dieser Studie wird mit klinischen Kollaborationspartnern ein möglichst großes und gut charakterisiertes Kollektiv von Personen mit Altersschwerhörigkeit sowie ein gesundes Kontrollkollektiv erhoben. Durch haplotyp-basierte Assoziationsstudien von funktionellen Kandidatengenen wird versucht, kausale Suszeptibilitätsvarianten zu finden und deren pathophysiologische Rolle zu untersuchen.

    Fördernde Institution: European Commission
     

  • Neuromuskuläre Erkrankungen

  • Spinale Muskelatrophie (SMA)

  • Identifizierung und Charakterisierung von Substanzen, die das SMN2-Gen aktivieren

    Mitarbeiter: L. Brichta, M. Rießland, I. Hölker, J. Hauke, E. Hahnen, B. Wirth
    Leiter: B. Wirth, E. Hahnen

    Die spinale Muskelatrophie ist eine der häufigsten rezessiv erblichen Erkrankungen beim Menschen, die durch Verlust des SMN1-Gens verursacht wird. Alle SMA-Patienten besitzen 1 bis 4 selten auch mehr eines Kopiegens, SMN2, das nur 10% korrekt gespleißte RNA/Protein erzeugt. Wir konnten nicht nur die molekulare Grundlage hierzu identifizieren, sondern auch Substanzen, sog. Histon-Deacetylase-Inhibitoren (z.B. Valproin-säure), die das Kopiegen aktivieren und in der Therapie von Patienten eingesetzt werden kann.

    Fördernde Institution: ZMMK, Families of SMA (USA), Köln Fortune
     
  • Pilotstudie mit Valproat bei Patienten mit spinaler Muskelatrophie

    Mitarbeiter: L. Brichta, I. Hölker, R. Heller, B. Wirth
    Leiterin: B. Wirth

    Wir konnten zeigen, dass eine häufig in der Therapie von Epilepsiepatienten angewandte Substanz, die Valproinsäure, auch bei Patienten mit spinaler Muskelatrophie das stets vorhandene SMN2-Kopiegen, in vitro aktivieren kann. Durch erste Pilotstudien bei Eltern von SMA-Patienten und im Rahmen von individuellen Heilversuchen bei SMA-Patienten konnten wir zum ersten Mal zeigen, dass VPA auch in vivo das SMN-Gen signifikant aktiviert. Eine Europa-weite klinische Studie mit VPA bei SMA Typ I Patienten ist in Vorbereitung.

    Fördernde Institution: Initiative „Forschung und Therapie für SMA“, Köln Fortune
     
  • Regulation der SMN2-prä-mRNA Prozessierung

    Mitarbeiter: Y. Mende, L. Garbes, B. Wirth
    Leiterin: B. Wirth

    Das Exon 7 des SMN2-Gens wird aufgrund einer stillen Mutation in einem sogenannten exonic splicing enhancer überwiegend inkorrekt gespleißt. Wir konnten mehrere Spleißfaktoren identifizieren, die für die Regulation der SMN2-prä-mRNA Prozessierung verantwortlich sind. Der wichtigste Faktor ist Htra2-ß1, der nun in SMA-like Mäusen durch transgene Überexpression zeigen soll, ob er den SMA-Phänotyp beeinflussen kann. Andererseits soll durch Generierung einer Htra2-ß1 knock-out Maus die genaue Funktion in Säugern ermittelt werden.

    Fördernde Institution: DFG, Köln Fortune
     
  • Modifizierende Faktoren bei spinaler Muskelatrophie

    Mitarbeiter: G. Oprea, B. Wirth
    Leiterin: B. Wirth

    In seltenen Fällen können Personen trotz Mutationen im SMN1-Gen phänotypisch gesund sein. Wir konnten zeigen, dass bei diesen Personen, dass Kopiegen, SMN2, über ein modifizierenden Weg hochreguliert wird. Im Rahmen des Projektes wird mit unterschiedlichen Strategien (differentielle Expression, Genom-weiter Scan, Kandidatengenanalyse) nach dem(n) modifizierenden Faktor(en) gesucht. Die Identifizierung des modifiers könnte weitere Möglichkeiten zur SMA-Therapie eröffnen.

    Fördernde Institution: DFG, SMA Foundation (USA), Köln Fortune
     

  • Rippling Muscle Disease

  • Genetische und pathophysiologische Grundlagen der "Rippling Muscle" - Erkrankung

    Mitarbeiter: I. Goebel, C. Kubisch, A. Ramirez, U. Todt
    Leiter: C. Kubisch

    „Rippling Muscle Disease“ (RMD) ist in der Regel eine autosomal dominante Skelettmuskel-Erkrankung unbekannter Ätiologie, die durch eine erhöhte Erregbarkeit des Muskels gekennzeichnet ist. Durch eine Kopplungsanalyse wurde ein neuer Lokus auf Chromosom 3p identifiziert. Die Testung des Kandidatengens "Caveolin-3" (CAV3) zeigte unabhängige Mutationen bei Patienten aus allen getesteten RMD-Familien. Neben weitergehenden genetischen Analysen werden molekularbiologische, zellbiologische und biochemische Untersuchungen durchgeführt, um die funktionelle Relevanz des CAV3 für die Pathogenese der RMD näher zu untersuchen.

    Fördernde Institution: DFG
     

  • Arthrogryposis multiplex congenita (AMC)

  • Genetische Grundlagen verschiedener Arthrogryposis-Formen

    Mitarbeiter: J. Becker, M. Fahrig, R. Heller, B. Wirth
    Leiter: B. Wirth, R. Heller

    AMC ist ein relativ häufiger Befund bei Neugeborenen (ca. 1:3.000), der durch Fehlstellung mehrerer Gelenke gekennzeichnet ist. Je nach Vererbungsmodus, Lokalisation und assoziierten Befunden werden verschiedene Entitäten von AMC unterschieden. Für einige der autosomal-dominanten isolierten und syndromalen Arthrogryposen ist die genetische Ursache bekannt.
    Bei Nachweis einer Mutation in einem der bekannten Gene, wird die Genotyp-Phänotyp-Korrelation untersucht. Familiäre Fälle, bei denen eine Kopplung zu bekannten Loci ausgeschlossen werden kann, werden später auf Kopplung zu anderen Loci funktioneller Kandidatengene für neuromuskuläre Erkrankungen analyisert.

    Fördernde Institution: Köln-Fortune
     

  • ZNS Erkrankungen

  • Migräne

  • Genidentifizierung bei häufigen Migräneformen durch positionelle und funktionelle Klonierungsansätze

    Mitarbeiter: I. Goebel, C. Kubisch, C. Netzer, A. Ramirez, U. Todt
    Leiter: C. Kubisch

    Migräne mit Aura (MA) ist eine häufige und schwere ZNS Erkrankung, die durch reversible neurologische Symptome und unilaterale Kopfschmerzattacken gekennzeichnet ist. Familienstudien zeigen eine ausgeprägte, komplex-genetische Grundlage der MA, die zugrunde liegenden genetischen Faktoren sind nicht bekannt. In diesem Projekt sollen durch positionelle und funktionelle Ansätze MA-Suszeptibilitätsgene identifiziert werden. Hierzu wenden wir eine Kombination von (i) genomweiten Kopplungsanalysen in MA Familien, (ii) Assoziationsstudien mit Haplotyp-tagging SNPs in Case-Control und Trio Ansätzen als auch (iii) direkte Sequenzanalysen von Kandidatengenen an. Funktionelle Analysen von identifizierten Suszeptibilitätsvarianten werden dazu beitragen, die komplexe Pathophysiologie der Migräne mit Aura besser zu verstehen.

    Fördernde Institutionen: BMBF, DFG
     

  • Parkinsonismus

  • Klonierung und Charakterisierung des Gens für eine Form des Parkinsonismus mit pallido-pyramidaler Degeneration und Demenz

    Mitarbeiter: I. Goebel, A. Heimbach, C. Kubisch, A. Ramirez, B. Stiller
    Leiter: C. Kubisch

    Bei einer seltenen, autosomal rezessiv vererbten neurodegenerativen Erkrankung, die durch einen sehr früh einsetzenden Parkinsonismus mit zusätzlichen neurologischen Symptomen und Demenz charakterisiert ist, wurde der ursächliche Genort durch Kopplungsanalysen auf den kurzen Arm von Chromosom 1 kartiert. Durch einen positionellen Klonierungsansatz konnten in einer großen Familie ursächliche Veränderungen in einem Fragment eines neuen Gens gefunden werden. Das identifizierte Gen/Protein wird weitergehend genetisch und hinsichtlich seiner zellulären Verteilung und Gewebeverteilung sowie seiner möglichen Funktion analysiert.

    Fördernde Institution: DFG
     

  • Glioblastome

  • Epigenetische Modifikationen zur Behandlung der Glioblastoms

    Mitarbeiter: S. Seufert, J. Hauke, E. Hahnen
    Leiter: E. Hahnen

    Das Glioblastom gehört zu den bösartigsten Neoplasien des Menschen. Wir konnten zeigen, dass Inhibitoren der Histondeacetylasen die Proliferation/Invasion maligner Gliome in vivo hemmen. Zur Untersuchung der Invasion wurden organotypische Hirnschnittkulturen etabliert, welche die dreidimensionale Organisation des zentralen Nervensystems ideal für experimentelle Studien abbilden. Die funktionelle Charakterisierung von Kandidatengenen, welche als potentielle Zielgene zur pharmakologischen Therapie in Betracht kommen, steht im Vordergrund weiterführender Arbeiten.

    Fördernde Institution: Nolting Stiftung
     

  • Herz- und Herzrhythmusstörungen

  • Arrhythmogene Erkrankungen

  • Genetische und pathophysiologische Grundlagen arrhythmogener Erkrankungen des Herzens

    Mitarbeiter: Y. Li, E. Rohmann, M. Langen, B. Wollnik
    Leiter: B. Wollnik

    Das Ziel des Forschungsvorhabens ist es, die molekulare Pathophysiologie verschiedener arrhythmogener Erkrankungen zu erforschen, die verursachenden Gendefekte zu identifizieren und ihre funktionelle Bedeutung zu untersuchen. Systematische Kopplungsanalysen und Kandidatengentestungen werden durchgeführt, um neue Gene zu identifizieren und funktionell zu untersuchen. Besonderer Schwerpunkt ist die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie.

    Fördernde Institution: ZMMK
     

  • Seltene Syndrome

  • Das Levy-Hollister Syndrom

  • Kopplungsanalyse und Genidentifizierung bei großen Familien mit Levy-Hollister Syndrom

    Mitarbeiter: E. Rohmann, Y. Li, B. Wollnik
    Leiter: B. Wollnik

    Das Levy-Hollister Syndrom ist ein angeborenes Fehlbildungssyndrom, das die normale Entwicklung des Tränensystems, der Ohren und Hörfunktion, der Zahnanlage, sowie der Finger und Hände beeinträchtigt. In diesem Projekt sollen genomweite Kopplungsanalysen zur Identifizierung der verantwortlichen Genloci bei großen Familien durchgeführt und nachfolgend durch positionelle Klonierungsstrategien die verantwortlichen Gene identifiziert werden.

    Fördernde Institutionen: ZMMK
     

  • Das Barsy Syndrom

  • Kopplungsanalyse und Genidentifizierung bei großen Familien mit de-Barsy Syndrom

    Mitarbeiter: Y. Li, M. Langen, B. Wollnik
    Leiter: B. Wollnik

    Das de-Barsy Syndrom ist ein autosomal rezessiv vererbtes Syndrom gekennzeichnet durch Hautäuffälligkeiten (Cutis laxa), Augenlinsentrübungen, geistige Behinderung und progeroidem Erscheinungsbild. Wir führen bei großen Familien mit dieser Erkrankung genomweite Kopplungsanalysen durch und beabsichtigen mittels positioneller Klonierungsstrategien, das verantwortliche Gen zu identifizieren.

    Fördernde Institutionen: ZMMK
     

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