Autosomal-rezessive Schwerhörigkeit (DFNB; Connexin 26 und Connexin 30)

Vererbung: autosomal-rezessiv; autosomal-dominant (selten); digenisch.

Inzidenz: 1:1.000 Neugeborenen. Genetische Ursache in ca. 50%.

Pathophysiologie: Connexin 26 (Cx26) und Connexin 30 (Cx30) sind gap junction-Proteine, die am Kalium-Recycling im Innenohr beteiligt sind

Klinisches Erscheinungsbild:
In vielen Fällen führen die Mutationen zu angeborener Taubheit; es besteht jedoch eine phänotypische Varibilität mit zum Teil milderer Ausprägung der Schwerhörigkeit, so dass in solchen Fällen noch ein Spracherwerb möglich ist.

Genetische Ursache:
Cx26-Mutationen sind für bis zu 63% der autosomal rezessiven NSHL-Fälle (DFNB1) verant-wortlich. Dabei kommt die Mutation c.35delG gehäuft vor.
Zuweilen findet man bei Betroffenen lediglich eine Heterozygotie für eine Cx26-Mutation, ohne eine zweite Mutation zu detektieren. Eine mögliche Ursache hierfür sind pathogene Mutationen außerhalb des kodierenden Bereichs (z. B. Promoter-Region). Darüberhinaus kann es sich um Anlageträger handeln, deren Schwerhörigkeit nicht auf einem Cx26-Defekt beruht. In einigen Fällen liegt eine digenische Vererbung zugrunde, wobei zusätzlich eine Heterozygotie für eine 342 kb-Deletion besteht, die einen großen Teil der 5’-Region des Cx30-Gens betrifft. Cx30 findet sich 35 kb telomerwärts von Cx26 auf Chromosom 13.

Diagnostische Möglichkeiten:

  • Klinisch:
    audiologisch (Innenohrschwerhörigkeit).
  • Molekulargenetisch:
    Direkte Sequenzierung des Cx26-Gens (1 Exon, 2 Amplifikate).
    Die Detektion der Cx30-Deletion erfolgt durch eine PCR, bei der – bei Vorliegen der Deletion, ein Junction-Fragment amplifizierbar ist. Für die genetische Beratung ist die Feststellung dieses Vererbungsmodus von größter Bedeutung, da sich etwa für Kinder Betroffener deutlich höhere Wiederholungswahrscheinlichkeiten für das Auftreten von Schwerhörigkeit bei Nachkommen ergeben als im Falle autosomal-rezessiver Vererbung.

    Gen,
    OMIM    		 Lokus Exons /
    Amplifikate    		 Funktion Anteil an DFNB % Besonderheiten
    Cx26
    121011    		 13q12.11
    (DFNB1)    		 1 kod. /
    2     		Zell-Zell-Kontakt;
    gap junction;
    K+-Recycling    		 63 Selten auch dominante Mutationen, die zu nicht-syndromaler Schwerhörigkeit oder zusätzlich zu dermatologischen Manifestationen (Keratitis-Ichthyosis-Deafness-Syndrome) führen
    Cx30
    604418    		 13q12.11 1 kod. /
    1 (junction-Fragment)    		 Zell-Zell-Kontakt;
    gap junction; K+-Recycling    		 gering 342 kb-Deletion unter Einschluß eines Teils von Cx30 verursacht zusammen mit einem defekten Cx26-Allel digenische Schwerhörigkeit

  • Genotyp-Phänotyp Korrelation:
    Häufig Taubheit, aber auch intrafamiliäre Variabilität der klinischen Ausprägung.

Datenbank:
Hereditary Hearing Loss Homepage
OMIM: siehe Tabelle

Da die Erforschung der genetischen Ursachen der Schwerhörigkeit einen Schwerpunkt in unserer Gruppe darstellt, sind wir auch an Proben sporadischer Patienten bzw. solcher, die andere Erbgänge als den autosomal-rezessiven aufweisen, interessiert. Bei Untersuchung von Kandidatengenen sowie zur gezielten Mutationsanalyse in bestimmten Schwerhörigkeits-Genen werden solche Proben berücksichtigt. Link zur Forschungsseite

Literatur:
Petit C, Levilliers J, Hardelin JP. Molecular genetics of hearing loss. Annu Rev Genet 2001;35:589-646.
Bolz H, Schade G, Ehmer S, Kothe C, Hess M, Gal A. Phenotypic variability of non-syndromic hearing loss in patients heterozygous for both c.35delG of GJB2 and the 342-kb deletion involving GJB6. Hear Res 2004;188:42-46.

 
Ansprechpartner: Hanno Bolz (siehe Mitarbeiterliste) Druckversion