)Dr. Raoul Heller (Tel.: 0221-478-86832; Email:
)
Die Arthrogryposis multiplex congenita (AMC, Inzidenz ~1:3.000) ist klinisch u. genetisch heterogen (u.a. neuro-/ myopathische, mechanische Ursachen oder maternale Infektionen, Medikamente). Neben sporadischen kommen auch familiäre Fälle vor, wobei beide erblich oder nicht-erblich sein können.
Klinisch werden folgende Typen unterschieden: AMC Typ I (ausschließlich Extremitäten betroffen), AMC Typ II (Kontrakturen + Dysmorphien und/oder Fehlbildungen), AMC Typ III (Kontrakturen + ZNS-Fehlbildung und/oder Entwicklungsstörung).
Eine Untergruppe bilden die distalen Arthrogryposen (DA), vorwiegend als AMC Typ I / II. Symptome: Kontrakturen betont, aber nicht ausschließlich der distalen Gelenke, z.B. Assoziation mit Hüftgelenksdysplasie, Skoliose, kraniofazialen Merkmalen, etc.
Klinisch-genetisch werden unterschieden DA1-10, diagnostisch werden bei uns angeboten: DA1 (MIM #108120), DA2A (MIM #193700, Freeman-Sheldon Syndrom), DA2B (MIM #601680, Freeman-Sheldon Variante), DA7 (MIM #158300, Trismus-Pseudokamptodakylie):
| Typ | Gen / Protein | Exons |
Detektionsrate | Sequenzierung |
Phänotyp |
| DA1 | TPM2 / beta -Tropomyosin |
9 |
ca. 10% in Familien mit autosomal-dominanter DA |
ja |
kein zusätzlicher Befunde, intrafamiliäre Variabilität |
| DA2B | TNNI2 / Troponin I |
7 |
ja |
Sheldon-Hall Syndrom (SHS): Kleinwuchs, reduzierte Palmar- u. distale Interphalangealfurchen, konische Fingerform. Faziale Befunde ähnlich, aber milder als bei DA2A, daher auch „Freeman-Sheldon-Variante” |
|
| TNNT3 / Troponin T3 |
15 |
ja |
|||
| MYH3 / Myosin heavy chain 3 |
40 |
≥ 25% der Fälle | |||
| DA2A | MYH3 / embryonal-exprimiertes Gen für Myosinschwerkette 3 |
40 |
≥ 90% der Fälle | ja |
Freeman-Sheldon Syndrom (FSS): DA1+ Mikrostomie + Kinngrübchen + Wachstumsretardierung |
| DA7 | MYH8 / perinatal-exprimiertes Gen für Myosinschwerkette 8 | 39 |
seltener Phäno-typ ==> keine Angaben | ja |
Kongenitaler Trismus (Kiefergelenkssperre) + Pseudocamptodaktylie (Beugekontrakturen der Finger) |
Manifestation spätestens bei Geburt; evtl. intrauterine Wachstumsretardierung, reduzierte fetale Aktivität. Bei DA1, DA2B und DA7 normale Intelligenz, bei DA2A selten ZNS-Beteiligung (sekundär infolge von Komplikationen?). Primär keine Progredienz, z.T. gutes Ansprechen auf Physiotherapie.
Wir bitten um eine detaillierte Dokumentation der Familienanamnese. Ausgeprägte intrafamiliäre Variabilität: bitte körperliche Untersuchung der Eltern auf Minimalbefunde! Strukturierter Fragebogen zur Phänotypisierung auf Anfrage. Leitbefunde (z.B. periorale Kontrakturen, Ophthalmoplegie, Hörstörung, Trismus, Pseudokamptodaktylie, Arachnodaktylie) können in Frage kommende Kandidatengene ausschließen bzw. auf Differentialdiagnosen hinweisen.
Kongenitale Myopathie (Nemalin- / CAP-Myopathie, MIM #609285), die sich u.a. durch variable Hypotonie, myopathische Fazies, Schluckstörungen zusätzlich zur AMC manifestiert, ist allelisch zu DA1 mit dominanten Mutationen im TPM2 Gen.
Heterozygote Mutationen in Genen des skeletalen Actin-Myosin-Komplexes, z.T. ausschließlich embryonale/frühfetale Expression der Genprodukte.
Autosomal-dominant, häufig sporadische Neumutation.
Deutsche Selbsthilfegruppe
Europäisches Portal für seltene Krankheiten und Orphan Drugs
Stufe 1 (optional): Abhängig von der Familienanamnese und der Verfügbarkeit von DNA-Proben weiterer Familienmitglieder ggf. kostenfreies Angebot einer indirekten Analyse (mittels Kopplung) zur Einengung der in Frage kommenden Kandidatengene.
Stufe 2: Sequenzierung der kodierenden Exons und angrenzenden splice sites folgender Gene: TPM2 (MIM *190990), MYH3 (MIM *160720), TNNI2 (MIM *191043), TNNT3 (MIM *600692), MYBP1 (MIM *160794).
Mutationssuche im TPM2-, MYH3-, TNNI2-, TNNT3-, MYBP1-Gen bei V. a. distale Arthrogryposis, humangenetisches Gutachten.
Bitte die gewünschten Gene in das Auftragsfeld eintragen. Rechts oben sollte auf dem weiß-roten Ü-Schein in das Feld „Kennziffer” die Nummer „32010” eingetragen werden. Humangenetische Leistungen belasten nicht das Laborbudget des Einsenders.
EDTA-Blut (5-10 ml) oder genomische DNA (≥1µg).
Variabel, ~4-6 Wochen pro Gen, falls erforderlich (Pränataldiagnostik) schneller.
Dr. Jutta Becker (Tel.: 0221-478-86835; Email: )
Dr. Raoul Heller (Tel.: 0221-478-86832; Email: )
Unseren molekulardiagnostischen Anforderungsbogen finden Sie hier...
| Ansprechpartner: Raoul Heller, Jutta Becker, Brunhilde Wirth (siehe Mitarbeiterliste) | 
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